Tras el Big Whoop. Con LeChuck derrotado, y habiendo Guybrush cumplido su sueño de convertirse en pirata, el joven corsario va en busca de una nueva y más grande aventura. El juego comienza con el intrépido señor Threepwood colgado de una cuerda sobre un enorme agujero. Entonces aparece Elaine, preocupada por saber cómo ha acabado su ex novio en semejante situación. Guybrush relata entonces lo sucedido hasta ese momento. La historia arranca en la isla Scabb, una república pirata en medio del mar Caribe. Allí reside Largo LaGrande, mano derecha de LeChuck, que trata de revivir al pirata...

  La vida pirata es la vida mejor. Os presento a Guybrush Threepwood, joven aventurero, soñador y aprendiz de pirata recién llegado a la caribeña isla Mêlée (aka Mêlée Island™). Porque el sueño de Guybrush siempre ha sido surcar los mares cual bucanero, en busca de algún tesoro perdido o protagonizando una peligrosa aventura. El primer paso de su osada andadura consiste en conocer a los líderes piratas de la zona, que frecuentan el SCUMM bar, antro donde se ponen tibios bebiendo grog. Estos le encomiendan tres desafíos que, de ser completados con éxito, le permitirán convertirse en uno...