Tras el Big Whoop. Con LeChuck derrotado, y habiendo Guybrush cumplido su sueño de convertirse en pirata, el joven corsario va en busca de una nueva y más grande aventura. El juego comienza con el intrépido señor Threepwood colgado de una cuerda sobre un enorme agujero. Entonces aparece Elaine, preocupada por saber cómo ha acabado su ex novio en semejante situación. Guybrush relata entonces lo sucedido hasta ese momento. La historia arranca en la isla Scabb, una república pirata en medio del mar Caribe. Allí reside Largo LaGrande, mano derecha de LeChuck, que trata de revivir al pirata...

  Un tentáculo para dominarlos a todos. Ha pasado algún tiempo desde los espeluznantes sucesos narrados en “Maniac Mansion”. Tras el incidente del meteorito, regresamos a la casa del Dr. Fred Edison, que parece haber dejado atrás sus psicopatías (aunque esto no es garantía de normalidad). De hecho, una de sus creaciones, el Tentáculo Púrpura, ha ingerido una sustancia radioactiva proveniente del sistema de aguas residuales de la casa. El contacto con dicho elemento provoca una mutación que le dota de dos nuevos apéndices, similares a un par de brazos, y lo que es peor, su mente también se...