Tras el Big Whoop. Con LeChuck derrotado, y habiendo Guybrush cumplido su sueño de convertirse en pirata, el joven corsario va en busca de una nueva y más grande aventura. El juego comienza con el intrépido señor Threepwood colgado de una cuerda sobre un enorme agujero. Entonces aparece Elaine, preocupada por saber cómo ha acabado su ex novio en semejante situación. Guybrush relata entonces lo sucedido hasta ese momento. La historia arranca en la isla Scabb, una república pirata en medio del mar Caribe. Allí reside Largo LaGrande, mano derecha de LeChuck, que trata de revivir al pirata...